Den synaptisk dysfunksjon i nevrologiske lidelser assosiert med autisme og utviklingshemning




physiopathology

MeCP2 er et protein som binder seg til atom metylert cytosines (Lewis et al., 1992) og er medlem av en familie av metyl-CpG-bindende protein (Hendrich og Bird 1998). baserte studier av celler har vist at MeCP2 samhandler med histondeacetylase kompleks som inneholder og undertrykker transkripsjon (Jones et al 1998;.. Nan et al, 1998). Resultatene at endringer i genuttrykk er tynne i musemodeller av RTT, og overraskende forskjellige gener er nedregulert i tilfelle tap av MeCP2, men øker med dets overekspresjon, er det foreslått at dette protein er ikke en klassisk transkripsjonen repressor (Tudor et al 2002;. Nuber et al 2005;. Jordan et al 2007; .. Chahrour et al 2008). Faktisk, MeCP2 binder seg til promoter-regioner av flere gener som er undertrykt i tilfelle av tap av MeCP2 og aktiveres ved hans nærvær, inkludert hjernen-nevrotrop factor (BDNF) og flere andre nevronale gener (Chen et al 2003;. Martinowich et al 2003;. Yasui et al, 2007; .. Chahrour et al 2008). I tillegg til bindemidlet, kromatin immunoutfelling gen-spesifikke (chip) -studier viste at MeCP2 binder omfattende hele genomet (Yasui et al 2007;. Skene et al 2010), og er rikt som et molekyl for hver to nukleosomer (Skene et al 2010) .. Resultatene som MeCP2 og H1 konkurrere om DNA bindingsseter støtte hypotesen om at MeCP2 kan fungere som et alternativ linker histon (Ghosh et al, 2010; .. Skene et al 2010). Men som for eksempel konkurransen sikre at de spesifikke fenotyper Rett duplisering og MeCP2 og roten av svært spesifikke motstridende endringer i genuttrykk er ikke klart på dette tidspunktet. Andre biokjemiske og molekylærbiologiske studier er nødvendig for å få en bedre forståelse av mekanismen som MeCP2 påvirker genekspresjon in vivo. Mens de molekylære funksjonene MeCP2 er avklart, de nevrobiologiske konsekvenser er tap eller gevinst av dette proteinet har blitt grundig studert, og disse studiene har gitt viktig informasjon i patogenesen av RTT, MECP2 duplisering, og rollen til noen nevroner i formidling spesifikke fenotyper assosiert med MeCP2 dysfunksjon.

MeCP2 er rikelig i nerveceller, og nivåene øker etter fødselen som modne nevroner (Shahbazian et al 2002b; .. Balmer et al 2003; Kishi og Macklis 2004). Nyere studier har avdekket at MeCP2 er uttrykt i glia-selv på lavere nivåer enn nevron-gliaceller og mangler MeCP2 kan ikke støtte den dendrittiske morfologi av en vill-type eller Mecp2-null nevroner (Ballas et al 2009; .. Maezawa et al 2009;. Kifayathullah et al 2010; Maezawa og Jin 2010). Disse studiene har økt muligheten for at noen noncell-autonome effekter fra gliaceller bidrar til patogenesen av RTT. selv gliaceller MECP2-null kan forårsake eller forverre noen av de nevrale fenotyper, flere studier, men de har vist at tap av MeCP2 særlig ved neuronene er det tilstrekkelig å påvirke funksjonen og for å bevirke en eller flere av RGT-fenotyper.

Mangelen på MeCP2 funksjon 

mus gjengi egenskapene RTT (Chen et al 2001;. Guy et al 2001;. Shahbazian et al 2002a; .. Pelka et al 2006). Til tross for de ødeleggende nevrologiske fenotyper, vises hjernen normale, med unntak av microcephaly, redusere i tetthet av dendrittutløperne, og hevelse dendrittiske (al. Belichenko et 2009). Mus med to ganger den normale nivåer av MeCP2 gjengir egenskapene til human duplisering syndrom, men uten mye bevis av store patologiske forandringer (Collins et al. 2004). Bevisene av synaptiske abnormiteter kom fra ulike nevrofysiologiske studier med både RTT og duplisere modeller. studier viste redusert RTT modeller LTP og endret synaptisk plastisitet (Asaka et al 2006;.. Moretti et al, 2006), mens Dobling MeCP2 forårsaket større LTP (Collins et al 2004) .. Studier ved hjelp autaptic utarbeidet av nevroner hippocampus glutamatergic avslørte at mangelen på MeCP2 nevroner redusert eksitatoriske postsynaptiske strømmene (EPSCs), mens de med overskudd av MeCP2 ble øket EPSCs, mest sannsynlig forårsaket av reduksjon og økning i antall av glutamaterge synapser i disse mutanter, henholdsvis (Chao et al. 2007). Bruke menneskeskapte pluripotente stamceller (iPSCs) fra RGT pasienter, Marchetto et al. (2010) har vist at nevroner avledet fra RGT-iPSCs var mindre, hadde færre synapser, og hadde forandret aktivitetsavhengige kalsium forbigående og redusert spontane postsynaptiske strømninger. En reduksjon EPSCs og eksitatorisk synaptisk styrke var oppdaget med kortikale skiver Mecp2-null mus (i. Dani et 2005). I tillegg har de mangler av hemmende synaptisk overføring er oppdaget i cortex, hippocampus og hjernestammen av MeCP2-null mutant (Dani et al 2005;. Medrihan et al 2008;. Zhang et al 2008) .. fargestoff-Voltage Imaging sensitive avslørte CA1 området er hyperexcitable i Mecp2-null mus og at dette hypereksitabilitet utspring i CA3 regionen (Calfa et al. 2011).

kansellering av MeCP2 fra forskjellige nevronale typer viste at dette proteinet er kritisk for den funksjonelle integriteten til en annen sett av nevroner. Tap av MeCP2 fra glutamaterge brain nevroner fører motor unormalt, angstlignende atferds, sosiale og svekket abnormiteter læring (Gemini et al. 2006), mens en delesjon i Sim1 hypothalamus nevroner fører til aggresjon, unormale reaksjoner på stress, og hyperphagia (al. Fyffe et 2008). Flere konkrete sletting av flere celler forårsaket delvis fenotyper av RTT (Adachi et al 2009;. Samaco et al 2009) .. En nyere studie har avdekket at sletting av Mecp2 i gabaergic nevroner reprodusert de fleste av funksjonene i RTT (inkludert atferd stereotyp og tidlig dødelighet) og resulterte i reduksjon av GABA signalering på grunnlag av resultatene av redusert størrelse og quantal inhiberende mIPSCs (Chao et al., 2010). Størrelsen av reduksjonen i glutamat-dekarboksylase (GAD) ekspresjon og GABA-immunreaktivitet i neuronene var konsistent med graden av reduksjon av GABA signale oppdaget av nevrofysiologiske studier. Et felles tema observert i flere Betinget sletting av MeCP2 er celle-autonome kompromiss for kritiske biosyntetiske enzymer for nevrotransmittere respektive nevroner (f.eks tyrosin hydroksylase og GAD i katekolaminer nevroner i hemmende nevroner) (Samaco et al, 2009; Chao et al .. 2010). MeCP2 ikke binde promoterene fra alle de gener som koder for disse enzymer, så vel som promotoren av forskjellige nevropeptider (f.eks CRH, BDNF, og SST), som er redusert i Mecp2-null-mus. Tvert imot er disse nevropeptider økt i MeCP2-overekspresjon mus, og det er ikke bindende i de fleste MeCP2 sine respektive arrangører. Selv om på hvilken måte tapet eller få nøkkel MeCP2 regulerer nerve gener er ennå ikke fullt ut forstått, dobling av nivåene av MeCP2 klart forårsaker sykdommen av en (hyperfunksjon) av gevinst-of-funksjon mekanisme.

Endringene av biosyntetiske enzymer og neuropeptider tyder på at den normale funksjonen Mecp2 er en kritisk faktor for aktiviteten avhengige gentranskripsjon. Dette konseptet er støttet av funn at virksomheten til kabler fosforylering av MeCP2 på S421 (Chen et al 2003;. Martinowich et al 2003; Zhou et al .. 2006). Selv om celle-baserte analyser, fosforylering ved S421 ut til å være kritisk for aktivitet avhengig transkripsjon BDNF, Ytterligere in vivo studier for å bestemme den eksakte effekten av S421 fosforylering på gentranskripsjon. mutanter S421 til alanin resulterer i en mindre fenotype av hyperaktivitet. Tvert imot synes fosforyleringen av serin MeCP2 ved 80 bli redusert aktivitet, og S80 alaninmutasjon forårsaker redusert bevegelsesaktivitet (Tao et al. 2009).

Selv RTT er en ødeleggende sykdom, genetiske og farmakologiske studier gir håp om at sykdommen er reversibel. stanse MeCP2 hos mus ved hjelp av en LOX-Stop-LOX fører RTT-lignende egenskaper tape til å bli reversert dersom uttrykk for MeCP2 blir indusert i voksne dyr (Giacometti et al 2007;. Guy et al 2007) .. Disse resultatene viser at neuronal tilkobling er intakt og nevroner og gliaceller ikke er permanent skadet av MeCP2 tap. Tropea et al. (2009) har vist at bruk av et fragment av insulinlignende vekstfaktor (IGF-1) i den systemiske behandling av MeCP2 mutante mus forlenget median overlevelse ved ~ 5 wk og forbedrede aktivitets priser, pust og hjerte lokomotiv, og avskaffet langvarig øyet dominans plastisitet sett i MeCP2 +/- mus. Disse resultatene viser at synaptiske unormalt sett i RTT modellen er delvis reversible med dette stoffet tilnærming. Kline et al. (2010) vurderte den synaptiske funksjon av kjernen solitarius område av Mecp2-null-mus og funnet at mEPSCs er redusert i disse musene. Fordi denne synaptisk dysfunksjon ble ledsaget av en nedgang BDNF, anvendt eksogene BDNF i utarbeidelsen hjernestammen og fant at rednings synaptic defekter (Kline et al. 2010). En annen rute er endret på RTT er / AKT signalveien mTOR, som falt før utbruddet av symptomene, noe som gjenspeiles betydelige reduksjoner i nivåene av fosforylering av ribosomalt protein S6 (rpS6) nevroner i MeCP2-null mus (al. Ricciardi et 2011). Det er interessant å merke seg at RTT modellen viser en nedgang på AKT / mTOR signalering i kontrast med modeller av TSC og skjøre X, i hvilken AKT / mTOR-aktivitet økes.

Selv om det er for tidlig å fastslå terapeutisk tilnærming ideelle RTT, forskjellige resultater viser at interessante kandidater. Reduksjoner i BDNF nivåer i mus Mecp2 null kombinert med forbedrede fenotyper når BDNF brukes eksogent eller genetisk (Chang et al, 2006; Kline et al .. 2010) øke muligheten for at legemidler som forbedrer BDNF signale de kunne spare RGT fenotyper. Det store antallet av genekspresjon endringene er sikker på å bidra til de ulike RGT fenotyper; dermed målrettet terapi kromatin-remodeling proteiner som histone deacetylases eller histondeacetylase kan være nyttig. Videre studier utforsker IGF-1 som en potensiell terapverdig behandling, spesielt med tanke på reduksjon av AKT / mTOR. Til slutt, det funn at mange RGT-fenotyper kan oppsummeres ved å slette Mecp2 i gabaergic nevroner øker det muligheten for at styrke GABA signal kan spare flere fenotyper.



Legg igjen en kommentar